Christophe GUILLUY

Institution d’accueil : INSERM

Laboratoire : IAB

Appel à projet : Starting (LS4)

Nom du projet : MechanoFate – Du stress mécanique au destin vasculaire

Montant :  1.49 M€

Description : 

Dans le système vasculaire, le phénotype et le devenir des cellules dépendent de l’environnement mécanique.

Alors que le stress mécanique physiologique définit et stabilise le phénotype cellulaire normal, les signaux mécaniques aberrants déclenchent une altération phénotypique, entraînant une inflammation et un remodelage vasculaire.

Malgré les progrès récents, l’impact des signaux mécaniques sur l’expression des gènes pour spécifier le phénotype cellulaire reste mal compris.

Notre hypothèse est que les contraintes mécaniques sont transmises au noyau où elles activent les voies de signalisation, qui à leur tour régulent l’expression des gènes, mais quels sont ces mécanismes de mécanotransduction se produisant au sein du noyau ?

En outre, alors que la plupart des cellules vasculaires répondent à la force mécanique, les cellules souches résidentes (RSC) sont pratiquement insensibles et restent indifférenciées malgré un étirement cyclique constant.

Quels sont les mécanismes moléculaires qui protègent les RSC de la différenciation induite par l’étirement ?

Pour répondre à ces questions, nous avons conçu une proposition interdisciplinaire qui rassemble des essais biophysiques, biochimiques et génétiques, avec les objectifs suivants :

I) Déterminer comment les voies de mécanotransduction nucléaire régulent le phénotype des cellules vasculaires en réponse à des signaux mécaniques. En combinant des tests protéomiques et biophysiques, nous identifierons des protéines nucléaires modifiées post-traductionnellement en réponse à un stress mécanique, puis nous déterminerons leur contribution à la régulation de l’expression des gènes et à la différenciation des cellules vasculaires.

II) Identifier les mécanismes moléculaires qui protègent les RSC de la différenciation induite par l’étirement. Nous identifierons les éléments structuraux porteurs de force différentiellement exprimés dans les RSC par rapport aux cellules vasculaires plus différenciées et nous évaluerons leur impact sur l’expression des gènes, la transmission du stress, la différenciation des RSC et la formation des vaisseaux sanguins. Le projet proposé apportera de nouvelles connaissances dans différents domaines des sciences de la vie, de la biologie cellulaire à l’identification potentielle de nouvelles cibles thérapeutiques en médecine cardiovasculaire et régénérative.