Hugues Nury

Institution d’accueil : CNRS

Laboratoire : IBS

Appel à projet : Starting (LS1)

Nom du Projet : PentaBrain – ÉTUDES STRUCTURELLES DES RÉCEPTEURS CYS-LOOP DE MAMMIFÈRES

Montant : 1.50 M€

Description :

Dans le cerveau, les récepteurs Cys-loop assurent la neurotransmission rapide.

Ils fonctionnent comme des transducteurs de signaux allostériques à travers la membrane plasmique : lors de la liaison d’une ou plusieurs molécules de neurotransmetteurs à un site extracellulaire, les récepteurs subissent des transitions conformationnelles complexes qui entraînent l’ouverture transitoire d’un canal ionique intrinsèque.

La famille Cys-loop comprend des récepteurs activés par la sérotonine, l’acétylcholine, la glycine et le GABA. Les récepteurs mammifères sont également les cibles d’une légion de composés psychoactifs et thérapeutiques (dont la nicotine, les benzodiazépines, les antiémétiques, les anesthésiques généraux).

Nos connaissances structurales se limitent actuellement aux homologues d’invertébrés.

Les structures atomiques des récepteurs mammifères font donc cruellement défaut pour comprendre leur rôle physiologique au niveau moléculaire, et pouvoir développer de nouveaux médicaments les ciblant.

Le projet propose de décrypter le mécanisme de fonctionnement, la pharmacologie et les transitions conformationnelles des récepteurs Cys-loop des mammifères.

À partir d’un corps solide de résultats préliminaires, nous obtiendrons de nouvelles structures à haute résolution, tirant parti des chaperons de cristallisation à base d’anticorps.

Nous allons essayer d’enregistrer pour la première fois un « film moléculaire » de la transition conformationnelle de déclenchement dans cristallo.

En cours de route, nous étudierons également le potentiel des modulateurs à base d’anticorps des récepteurs Cys-loop pour des applications biomédicales.

La demanderesse a résolu par le passé les structures d’un récepteur Cys-loop bactérien et du récepteur de la sérotonine de souris.

La recherche proposée aura lieu au CNRS à Grenoble, France, dans un environnement très favorable pour la biologie structurale.